问：临床试验申请是否适用《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》？
答：临床试验申请也可适用《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》。
问：生物等效性试验中，是否都必须进行餐前BE？
答：根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行餐后生物等效性研究。对于仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究。如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究。
问：某产品有两个规格，处方等比例。因大规格不良反应较大，FDA允许用小规格开展BE，免大规格的BE。如申请仿制此产品，可否小规格做BE同时免大规格的BE？
答：根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》要求，若最高规格有安全性方面风险，在同时满足如下条件的情况下，可采用非最高规格的制剂进行生物等效性研究：
1）在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征；
2）受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似；
3）受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验比较结果显示两制剂溶出曲线具有相似性。建议参照指南执行。
问：在中国开展国际多中心临床试验可否采用境外上市药品作对照药物？
答：对于境外上市药品，如中国境内已有或曾有同品种上市的，申请人可通过一次性进口的方式用于临床试验作为对照药物；其他情形，一般需按注册程序申报后方可用于临床试验。
问：关于临床试验批件转让后临床登记问题
答：需由原临床批件持有者在平台进行预登记，预登记成功后，需进行变更申办者操作。详请参见临床试验登记平台“帮助与链接”页面的平台使用说明。
问：在生物等效性试验设计时，在同一个生物等效性试验方案中，空腹与餐后使用的参比制剂或受试制剂，能否不是同一批号的样品？
答：在生物等效性试验设计时，同一个试验中如餐后或者空腹应采用同一批次药品进行试验。
问：在生物等效性试验设计时，对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，该如何操作？
答：可以参照美国FDA相关指南中推荐的参比制剂校正的平均生物等效性(reference-scaledaveragebioequivalence，RSABE)统计方法设计试验，但是在采用RSABE法前需结合既往研究或文献报道，分析造成药物制剂高变异特征的原因，论证和评估采用RSABE法进行生物等效性研究的适用性。并在临床试验方案及统计学计划书中明确说明所使用的统计方法。
问：国外上市国内未上市药品用于临床试验的要求与程序是什么？
答：根据2016年《关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告》规定，对于境外上市但境内未上市的药品，如拟用于临床试验可以申请一次性进口，进口后检验合格方可用于临床试验。生物制品临床比对研究用的参照药，应在我国批准注册，按生物类似药批准的产品原则上不可用作参照药。
问：关于临床试验登记与信息公示的要求
答：凡在我国进行的临床试验（含生物等效性试验、药代动力学试验、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验等）的，均应登陆信息平台，按要求进行临床试验登记与信息公示。已开展临床试验的申请，提出后续注册申请时应同时提交按照《关于药物临床试验信息平台的公告》（第28号）要求已进行临床试验登记与信息公示的相关材料。符合257号公告的生物等效性试验，应按照要求在相应平台进行备案。
问：关于药物临床试验数据自查核查范围问题
答：按照《总局关于调整药品注册受理工作的公告》（2017年第134号）规定：“集中受理后，国家食品药品监督管理总局新受理的药品注册申请，根据药品技术审评中的需求，由国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心统一组织全国药品注册检查资源实施现场检查，并不再列入2015年7月以来国家食品药品监督管理总局开展的药物临床试验数据自查核查范围。”集中受理前的注册申请，依然属于2015年7月以来国家食品药品监督管理总局开展的药物临床试验数据自查核查范围。
问：BE试验中由于女性受试者招募困难，可否仅采用男性受试者进行BE试验？
答：《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究》指导原则对于受试者的规定：应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等。如果研究药物拟用于两种性别的人群，一般情况下，受试者应有适当的性别比例。
问：《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》2015年第257号中30天是自然日还是工作日？申请人获得备案号后30天，如总局无意见即可自行开展BE试验吗？
答：国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（2015年第257号）中关于备案时间的30天要求为自然日，备案成功并获得备案号30天后企业即可自行开展试验。
问：进口药的BE试验是否可以在BE备案平台进行备案？
答：符合《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（2015年第257号）规定范围的进口药品注册申请可以进行BE备案。
问：口服固体制剂产品已获得临床批件，已完成工艺改进等研究工作，现拟开展生物等效性试验，是否必须进行生物等效性试验备案后才能开展？
答：已获得临床试验批件且临床试验批件在有效期内的，可直接开展生物等效性试验，不必进行生物等效性试验备案。
问：临床试验样品、对照品的制备、选择与检验有什么要求？
答：临床试验样品应按照GCP中对试验药物管理相关条款及《药品注册管理办法》（28号令）第36条规定执行。
问：开展体内BE研究时，一般应按照单次服药剂量还是单个制剂规格进行对比研究？
问题补充：如临床治疗剂量为5mg、10mg和20mg，但药物品规只有5mg和10mg规格时，这时应选择受试制剂10mg/片*1片与参比制剂的10mg/片*1片（单个制剂最高规格），还是受试制剂10mg/片*2片与参比制剂的10mg/片*2片（单次服药最高剂量）进行BE？
答：开展以药动学参数为终点评价指标的BE研究时，通常应采用最高规格的制剂，且应服用一个制剂单位（单片或单粒）。如果生物样品分析方法灵敏度不足时，才建议在安全性允许的条件下，在说明书单次服药剂量范围内同时服用多片/粒最高规格制剂。上述案例中，待评价规格为5mg和10mg，如果生物样品分析方法灵敏度可以满足时，应选用受试制剂10mg/片*1片与参比制剂的10mg/片*1片进行BE研究。
问：改剂型抗菌药的仿制药一致性评价问题
问题补充：改剂型抗菌药（时间依赖性，参比为胶囊、改为咀嚼片）的仿制药一致性评价，除按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》开展空腹和餐后单次给药药代动力学BE研究外，是否需要补充其他临床试验来证明仿制药和参比制剂一致？是否需要参照20170821发布的《抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则》进行PK/PD研究证明仿制药与参比制剂疗效一致？
答：1、上述示例为改剂型（由胶囊剂改为咀嚼片），建议按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑》中相关要求开展试验研究；
2、2017年08月21日发布的《抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则》的适用范围为：主要用于指导和评价新抗菌药物PK/PD研究。
问：孟鲁司特钠咀嚼片进行生物等效性研究时，给药方法问题
问题补充：孟鲁司特钠咀嚼片进行生物等效性研究时，给药方法是整片口服还是咀嚼后服用？
答：对于咀嚼片剂型的生物等效性研究，建议按照《以药动学参数为终点评级指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，给药方法应参照说明书。如说明书中要求吞咽之前先咀嚼，则进行生物等效性研究时，受试者需咀嚼后吞咽给药。如说明书中说明该药可以咀嚼也可以整片吞服，则生物等效性研究时，要求以240mL水整片送服。因此，申请人可参照说明书要求，如说明书中未明确只能咀嚼后服用，可按照上述指南给药时整片吞服。
问：来氟米特片BE试验设计问题
问题补充：来氟米特片BE试验设计采用平行设计还是交叉设计？采血点最晚到72小时是否可行？是否需要检测原形药物的血药浓度？
答：来氟米特片的FDA个药指南中采用双交叉体内研究：空腹10mg、20mg；餐后20mg；代谢物A771726（90%CI）。建议参照FDA个药指南开展BE研究，可采用交叉试验设计。1.由于代谢产物A771726体内半衰期长，若交叉试验难以实施时，可采用平行试验设计。2.若药物分布和清除个体内变异较小，可用AUC0-72代替AUC0-t或AUC0-∞。3.本品生物等效性评价可基于代谢物A771726的90%置信区间。
问：是否可以采用不同批次的试验药物开展BE试验？
答：通常情况下BE研究中同一个试验应使用同一生产批次的试验药品。
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